五百年后的一天，五岳山下大漠风沙漫漫，斧头帮来了一个奇怪的女客春三十娘。众人在二当家带领下欲行抢劫，反被她制住。匪头至尊宝率众复仇失败，春三十娘勒令群匪找一个脚底有三颗痣的人。晚上至尊宝等欲用迷香加害春三十娘，却令其现出蜘蛛精的真身。二当家夜探二女，查出原来春三十娘是蜘蛛精，白晶晶是白骨精，她们从菩提老祖那里得知唐三藏将会出现在五岳山，为了吃唐僧肉而来。菩提老祖说至尊宝是孙悟空转世......

在《大话西游之大圣娶亲》中死在牛魔王叉下的紫霞仙子（唐嫣 饰），将会通过月光宝盒预先看到这一下场，为了避免惨剧发生，她选择回到从前不让至尊宝（韩庚 饰）爱上自己。而至尊宝又再次重逢一直在等待他的白晶晶（莫文蔚 饰）。前世今生的种种爱恨纠葛再次在九道轮回里最后一次上演。

该剧讲述了一个失恋之后的落魄宅男和三个性格迥异的女孩合租在同一栋公寓里，上演的一幕幕令人啼笑皆非的治愈系爱情悲喜剧。