2033年，为了抵御小行星的撞击，拯救地球，人类在月球部署了月盾计划。全员撤离时，维修工独孤月（沈腾 饰）被领队马蓝星（马丽 饰）落在了月球。不料月盾计划失败，独孤月成为了“宇宙最后的人类”，开始了他在月球上破罐子破摔的生活……

大唐初年，大旱，司天监高盛爻奉命祈雨，遭奸人破坏，副监洛何遇害身亡。三法司侦查不力，龙颜震怒，高盛爻向圣人举荐死囚独孤，可令其戴罪立功，并限他五日破案，为了防止独孤潜逃，指派大理寺丞计多道和监察御史凌迁越监督他查案。在调查时，偶遇一个名叫花蕾的姑娘，也为此案而来。四人联手查探，发现线索直指崔氏嫡孙崔成梁。崔氏乃五姓七望之一，门生故吏遍布朝野，权势滔天。独孤遇到极大的阻力，却发现崔成梁是被人栽赃嫁。线索指向司天监高盛爻，独孤怀疑是他在贼喊抓贼，随着案情深入，更大的阴谋被揭开……

因家族遭到权臣迫害，独孤伽罗自小就以独立坚强要求自己。时其夫君杨坚已展现不凡气概，他骁勇善战，立下赫赫战功，并在乱世之中登上皇位，建立隋朝，统一中国，而后大力发展文化经济。独孤伽罗尽心辅佐，与杨坚一同倡导节俭，协助杨坚成就“开皇之治”，国泰民安，与杨坚并尊为“二圣”，在杨坚开创隋朝盛世中起到了不可或缺的作用。独孤伽罗和杨坚携手走过人生风雨，始终夫妻恩爱，伉俪情深，她时刻督促杨坚勤政爱民，无论处于人生何种际遇，夫妻二人保持着勤俭朴实的家风，创造了中国古代帝王夫妻后宫生活的佳话。

讲述北周一代贤臣独孤信幼女独孤伽罗，凭着自己的聪慧和毅力，一直顽强地生活在乱世之中，与杨坚的感情，从一开始的政治婚姻，渐渐演变到后来的两心相知。伉俪情深的两人最终共同联手，统一了全国，成为了大隋的开国帝后。