一名在找寻灵感的作家无意间得知派·帕帖尔的传奇故事。派的父亲开了一家动物园。因这样特殊的生活环境，少年派对信仰与人的本性自有一套看法。在派17岁那一年，他的父母决定举家移民加拿大以追求更好的生活。然后有了少年派和一只名叫理查德帕克的孟加拉虎在海上漂泊227天的历程。

大战绿妖之后，蜘蛛侠帕克忍痛拒绝了他唯一的挚爱玛丽，因为蜘蛛侠的身份会为自己和亲人带来巨大危险，帕克决定独立承担起蜘蛛侠的责任。帕克一直在忙于应付各种挑战：学习超能力的灵活运用；在超级英雄与平凡大学生的双重身份下隐藏自我、小心翼翼地生活等等。

自诩行侠仗义、绝不伤害人命的劫匪帕克带领同伙洗劫俄亥俄一座游乐场，谁知最后关头却遭背叛，身受重伤，命悬一线。侥幸逃生的帕克迅速从医院逃出，他有条不紊搞来现金，准备假证件。为了讨回自己应得的那份钱，他查到同伙梅兰德等人的消息，一路尾随前来。与此同时，有着芝加哥黑手党背景的梅兰德等人察觉到帕克的行踪和动机，也唆使杀手追杀这个难缠的对手。围绕着这笔不义之财，交织着人性欲望的杀戮随即展开……

正就读中学的少年迈尔斯意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠和犯罪头目金并的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。他们合力与恶势力展开斗争……